La sindrome di Turner
La sindrome di Turner
Introduzione
Nel 1956 due ricercatori di nome rispettivamente Tjio e Levan dimostrarono che nella specie umana i cromosomi sono esattamente 46, suddivisi in 23 coppie, di cui 22 paia sono definiti autosomi ed un paio vengono definiti eterocromosomi cioè i cromosomi sessuali XX o XY.
Attualmente le anomalie cromosomiche sono tra le cause meglio definite di malattie congenite.
Che cos’è la sindrome di Turner?
Fin dal 1922 un medico tedesco di nome Rossle notò un’associazione tra bassa statura e carente sviluppo ovarico.
La sindrome di Turner, anche detta disgenesia gonadica, prende però il nome da un medico endocrinologo statunitense, Henry Hubert Turner che descrisse questa malattia in maniera più accurata, nel 1938.
La sindrome è caratterizzata da amenorrea primaria cioè mancanza della prima mestruazione, infantilismo sessuale, bassa statura, anomalie congenite multiple ed ovaie “a striscia”, in individui con fenotipo (aspetto) femminile, portatori di un solo cromosoma X (monosomia X).
La frequenza
La frequenza complessiva delle anomalie cromosomiche alla nascita è di circa 6 neonati affetti ogni mille nati vivi.
Le anomalie dei cromosomi sessuali riguardano circa un terzo di tutti i neonati affetti e cioè circa 2 su mille.
La maggior parte dei feti affetti da disgenesia gonadica non raggiunge un’epoca di vitalità: la sindrome di Turner è infatti la più comune anomalia cromosomica identificata nel materiale abortivo spontaneo.
E’ stato calcolato che il cariotipo 45, X caratteristico di questa malattia è presente in circa 8 su mille zigoti. Per tale motivo la sindrome di Turner rappresenta, probabilmente, la più comune anomalia cromosomica umana .
La prevalenza della malattia – alla nascita – è di 1 nuovo caso ogni 5.000 neonati complessivamente, ovvero 1 nuovo caso ogni 2.500 nati di sesso femminile.
Le varie forme della sindrome di Turner
- La mancanza di un cromosoma X: circa il 50 % dei pazienti possiede un cariotipo con un solo cromosoma X, cioè uno dei due cromosomi sessuali X è completamente assente in tutte le cellule dell’individuo a causa, prevalentemente, di una non-disgiunzione del gamete paterno.
Questa è la forma tipica della sindrome di Turner. In questi casi non è rilevante l’età materna avanzata.
La formula cromosomica è: 45, X. - Il mosaicismo: circa il 25 % dei casi presenta un mosaicismo per il cromosoma X senza anomalie strutturali. Questi soggetti presentano sintomi più sfumati rispetto agli altri.
La formula cromosomica è: 46, XX / 45, X. - Il cromosoma X anomalo: il rimanente 25 % possiede due cromosomi X ma uno è strutturalmente anomalo, con o senza mosaicismo.
Le due anomalie strutturali del cromosoma X più frequentemente riscontrate in questo gruppo di pazienti sono la delezione di una parte della X e la presenza di un isocromosoma nel braccio lungo della X.
La variante 45, X può derivare sia dalla perdita, nel genitore, del cromosoma durante la gametogenesi, sia da un errore mitotico durante una delle suddivisioni precoci che avvengono nello zigote fecondato.
La bassa statura e altri tratti somatici sono conseguenti alla perdita di materiale genetico dal braccio corto del cromosoma X.
Una delezione a livello del braccio corto o del braccio lungo del cromosoma X dà luogo alla comparsa delle gonadi “a striscia” (streak gonads). Nei soggetti con mosaicismo o con alterazioni strutturali del cromosoma X, i fenotipi sono solitamente intermedi tra quello della variante 45,X e quello normale.
In alcune pazienti con ipertrofia del clitoride, oltre al cromosoma X, è stato rilevato un frammento di un cromosoma non perfettamente identificabile ma, probabilmente, originato da un cromosoma Y anomalo. E’ certamente importante segnalare che nelle gonadi “a striscia” di queste pazienti si può sviluppare una neoplasia maligna.
Talvolta la trasmissione familiare della disgenesia gonadica può essere anche la conseguenza di una traslocazione bilanciata tra il cromosoma X e un cromosoma autosomico.
La sindrome di Turner deve essere considerata una entità distinta dalla:
- disgenesia gonadica mista , nella quale sono presenti un testicolo monolaterale e una gonade “a striscia” controlaterale;
- disgenesia gonadica pura , nella quale gonadi “a striscia” bilaterali si associano ad un normale cariotipo 46, XX o 46, XY a statura regolare e ad amenorrea primaria;
- sindrome di Noonan , una malattia genetica, autosomica dominante che può interessare entrambi i sessi, caratterizzata da pterigio del collo, bassa statura, cardiopatia congenita, cubito valgo e altri difetti congeniti, nonostante la presenza di un cariotipo e di gonadi normali.
Il quadro clinico e le caratteristiche somatiche
I genitali esterni sono indubbiamente femminili, ma rimangono immaturi e non vi è uno sviluppo mammario completo, se non dopo terapia con estrogeni.
I genitali interni sono costituiti da tube di Falloppio e utero con caratteri infantili e da gonadi “a striscia” bilaterali.
Le cellule germinali primordiali compaiono transitoriamente durante l’embriogenesi, per poi scomparire in seguito ad un’atresia precoce. Dopo l’età in cui dovrebbe avvenire la pubertà nelle gonadi non sono più riconoscibili né follicoli oofori né cellule uovo ma rimane solamente del tessuto fibroso, indistinguibile da quello dello stroma ovarico normale.
Le alterazioni somatiche associate alla sindrome di Turner sono diverse ed interessano principalmente lo scheletro ed il connettivo.
Gli aspetti principali che permettono di sospettare la malattia sono i seguenti: il basso peso corporeo alla nascita (in media 2.900 g), il linfedema delle estremità (80 %), lo pterigio del collo (45 %), l’attaccatura bassa dei capelli (80 %), le pliche cutanee sulla parte posteriore del collo (50 %) ed il torace a scudo con i capezzoli ampiamente distanziati (80 %), cubito valgo (70 %). Inoltre, la facies è caratterizzata da micrognazia (70 %), epicanto (plica palpebro-nasale), orecchie sporgenti ad inserzione bassa (80 %).
In circa il 50 % delle pazienti è presente brevità del quarto metacarpo, mentre il 10-20 % è affetto da coartazione aortica.
Nell’adulto la statura supera raramente i 150 cm (media 141 cm).
Altre alterazioni spesso associate comprendono: malformazioni renali, nevi pigmentati, ipoplasia ungueale, tendenza alla formazione di cheloidi, ipoacusia percettiva, ipertensione essenziale, malattie autoimmuni. Nel 20% circa dei soggetti si può associare ipotiroidismo.
La diagnosi
La sindrome di Turner può essere definita con certezza solo dall’analisi citogenetica e cioè attraverso lo studio dei cromosomi.
- In epoca prenatale
La diagnosi può essere effettuata attraverso:
- villocentesi
Nel I trimestre di gravidanza la diagnosi si effettua su colture di cellule derivate dai villi coriali. - amniocentesi
Nel II trimestre la coltura avviene su cellule provenienti dal liquido amniotico (amniociti). - In epoca postnatale
Dopo la nascita la diagnosi si effettua su coltura di linfociti del sangue periferico.
La diagnosi può essere formulata alla nascita, qualora siano già evidenti le anomalie caratteristiche o, più frequentemente, alla pubertà quando, oltre a queste anomalie, si riscontra amenorrea primaria (mancanza della prima mestruazione) ed insufficiente sviluppo sessuale.
Nel periodo in cui dovrebbe verificarsi la pubertà compaiono infatti scarsi peli pubici e ascellari, le mammelle restano infantili e, come già detto, non compare il menarca (la prima mestruazione).
La disgenesia gonadica può spiegare circa un terzo delle amenorree primarie, costituendone la causa più frequente.
Lo studio del cariotipo è necessario per formulare la diagnosi di certezza e per identificare i soggetti con frammenti di cromosoma Y e quindi con elevato rischio di tumori maligni delle gonadi.
Per quanto riguarda i dosaggi ormonali i livelli sierici di FSH (ormone follicolo-stimolante) sono elevati durante la prima infanzia, rientrano nella normalità durante la seconda infanzia ed, intorno ai 9-10 anni salgono ai livelli normalmente presenti nei soggetti sottoposti ad asportazione chirurgica delle gonadi.
Anche l’LH (ormone luteinizzante) sierico raggiunge valori elevati mentre l’estradiolo ed il progesterone plasmatici rimangono bassi (estradiolo inferiore a 40 pmol/l ovvero 10 pg/ml). Questa situazione viene definita ipogonadismo ipergonadotropo .
Circa il 2 % dei soggetti 45, X e circa il 12 % di quelli con mosaicismo possiede un numero di follicoli residui sufficiente per permettere la comparsa delle mestruazioni. Sono stati riportati – anche se piuttosto raramente – casi di gravidanza in donne con forme di malattia di modesta entità, tuttavia il periodo riproduttivo in queste pazienti è breve.
La terapia
- La terapia medica: si dovrebbe istituire una terapia sostitutiva con estrogeni fin dal periodo pre-puberale, allo scopo di indurre lo sviluppo delle mammelle, delle grandi e piccole labbra, della vagina, dell’utero e delle tube di Falloppio. Nel primo anno di trattamento con estradiolo l’accrescimento e la maturazione ossea raddoppiano, tuttavia i pazienti non raggiungono quasi mai un’altezza soddisfacente. Successivamente viene effettuata – di norma – una terapia con estrogeni e progestinici in associazione.
Può essere effettuata anche una terapia combinata con oxandrolone ed ormone della crescita (GH) anche se non è stato ancora stabilito con certezza se questa terapia abbia un effetto definitivo sull’altezza finale. - La terapia chirurgica: dal momento che nei soggetti 45, X i tumori gonadici sono rari mentre sono frequenti nei soggetti con mosaicismo comprendente il cromosoma Y, ogni volta che una paziente dimostra virilizzazione oppure presenta una linea cellulare comprendente il cromosoma Y è consigliabile ricorrere all’asportazione chirurgica delle gonadi.
