La sindrome di Klinefelter
La sindrome di Klinefelter
Da chi e quando è stata individuata la sindrome di Klinefelter?
La individuazione di questa sindrome è dovuta ad un medico statunitense, il dott. H.F. Klinefelter che nel 1942 descrisse per primo questa malattia.
La causa di questa patologia fu scoperta però molti anni più tardi, quando fu possibile identificare – nelle cellule dei soggetti affetti – la presenza di un cromosoma in più nella coppia dei cromosomi sessuali che quindi innalza a 47 (dai normali 46) il numero complessivo dei cromosomi.
Nel 1956 infatti due ricercatori di nome rispettivamente Tjio e Levan dimostrarono che nella specie umana i cromosomi sono esattamente 46, suddivisi in 23 coppie, di cui 22 paia sono definiti autosomi cioè cromosomi somatici ed un paio vengono definiti eterocromosomi cioè i cromosomi sessuali XX o XY. In un individuo normale, di ciascun paio di cromosomi uno è di origine materna e l’altro di origine paterna.
Attualmente le anomalie cromosomiche sono tra le cause meglio definite di malattie congenite.
La frequenza
La frequenza complessiva delle anomalie cromosomiche alla nascita è di circa 6 neonati affetti ogni mille nati vivi.
Le anomalie dei cromosomi sessuali riguardano circa un terzo di tutti i neonati affetti e cioè circa 2 su mille.
La sindrome di Klinefelter è la forma più comune fra le anomalie della differenziazione sessuale, con una prevalenza di 1 nuovo caso ogni 500 neonati maschi (circa).
Il cariotipo
Il cariotipo più frequente è il 47, XXY (forma classica). In casi più rari vi è un mosaicismo 46, XY / 47, XXY.
La forma classica della sindrome di Klinefelter è dovuta alla mancata disgiunzione meiotica dei cromosomi durante la gametogenesi.
Circa il 60 % avviene durante l’ovogenesi ed è quindi di origine materna mentre il 40 % di questi errori avviene nel corso della spermatogenesi ed è quindi di origine paterna.
Uno dei principali fattori predisponenti è rappresentato pertanto dall’età avanzata della madre o del padre al momento del concepimento.
Le varianti
Circa il 10 % presenta una variante con mosaicismo, come risulta dallo studio dei cariotipi sui leucociti periferici.
Tuttavia la frequenza di questa variante è probabilmente sottostimata, dato che il mosaicismo cromosomico può essere presente solo nei testicoli in soggetti nei quali il cariotipo dei leucociti periferici è del tutto normale.
Solitamente la forma con mosaicismo 46, XY / 47, XXY è meno grave della variante 47, XXY e i testicoli possono essere di dimensioni normali. Anche le alterazioni endocrine sono di entità minore e la ginecomastia (sviluppo delle mammelle di tipo femminile) e l’azoospermia (mancanza degli spermatozoi nel liquido seminale maschile) sono meno frequenti. Talvolta i pazienti con mosaicismo possono essere fertili.
Sono state descritte circa 30 varianti cariotipiche di questa sindrome, incluse quelle con linee cellulari uniformi (come la 48, XXYY, la 48, XXXY e la 49, XXXXY) ed una serie di mosaicismi del cromosoma X, con o senza anomalie strutturali del cromosoma stesso.
In generale, maggiore è il grado dell’alterazione cromosomica (e, nel mosaicismo, più numerose sono le linee cellulari anomale), più gravi sono le manifestazioni cliniche.
La forma di mosaicismo è, probabilmente, la conseguenza della mancata separazione mitotica dei cromosomi dopo la fecondazione dello zigote e può avvenire sia in uno zigote 46, XY sia in uno zigote 47, XXY. Quest’ultima evenienza o una mancata doppia separazione (meiotica e mitotica) può essere il difetto più tipico e spiegare quindi la minore frequenza del mosaicismo rispetto alla forma classica.
Il quadro ormonale
Il quadro ormonale nella sindrome di Klinefelter è alterato prevalentemente a livello degli ormoni ipofisari, come conseguenza delle anomalie testicolari e, naturalmente, a livello degli ormoni sessuali:
- generalmente i tassi plasmatici di ormone follicolo-stimolante (FSH) e di ormone luteinizzante (LH), prodotti dall’ipofisi , sono elevati.
Il dosaggio dell’FSH risulta particolarmente indicativo ai fini della diagnosi, come conseguenza di un grave danno a carico dei tubuli seminiferi. La sovrapposizione dei valori con i soggetti sani è scarsa. - La concentrazione del testosterone plasmatico prodotto dal testicolo invece è ridotta ed in genere è pari a circa la metà di quella normale, tuttavia il suo valore si può talvolta sovrapporre al range di normalità.
- Resta poco comprensibile la causa degli elevati valori medi dell’estradiolo plasmatico.
Nelle fasi precoci della malattia i testicoli possono secernere una quantità elevata di estradiolo in risposta all’incremento della concentrazione di LH plasmatico. Tuttavia la secrezione testicolare di estradiolo (o testosterone) può alla lunga diminuire.
Successivamente l’innalzamento dell’estradiolo plasmatico può essere attribuito alla combinazione di una ridotta eliminazione metabolica e di un’aumentata conversione di testosterone in estradiolo da parte di tessuti extraghiandolari.
Le conseguenze più importanti delle alterazioni ormonali consistono in una virilizzazione insufficiente ed in una femminilizzazione di grado variabile.
La femminilizzazione, inclusa la ginecomastia, dipende dal rapporto tra gli estrogeni e gli androgeni circolanti (relativo o assoluto): infatti, i soggetti con bassi livelli plasmatici di testosterone e alti livelli di estradiolo sviluppano più frequentemente ginecomastia. Il normale feedback negativo del testosterone sulla secrezione ipofisaria di LH è diminuito.
Le caratteristiche cliniche
La sindrome di Klinefelter è caratterizzata principalmente da:
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Nel periodo prepuberale i testicoli sono piccoli ma per il resto appaiono normali. Dopo la pubertà la malattia si manifesta con insufficiente virilizzazione, ginecomastia e sterilità.
Gli aspetti più caratteristici della varietà 47,XXY sono la ialinizzazione dei tubuli seminiferi e l’azoospermia.
I testicoli, piccoli e duri, hanno dimensioni sempre inferiori a 3,5 cm ed in genere inferiori a 2 cm (pari a un volume compreso tra i 2 e i 12 ml).
La ginecomastia insorge abitualmente durante l’adolescenza, è prevalentemente bilaterale ed indolore e talvolta può divenire notevolmente antiestetica.
Il rischio di tumore mammario è circa 20 volte superiore rispetto ai maschi sani ma 5 volte inferiore rispetto al rischio che si verifica nel sesso femminile.
L’obesità e varicosità venose possono comparire in circa un terzo o la metà dei soggetti affetti.
Rispetto alla popolazione generale, possono associarsi più frequentemente ritardo mentale, generalmente di grado lieve, disadattamento sociale, alterazioni funzionali tiroidee, diabete mellito o malattie dell’apparato respiratorio.
I soggetti con sindrome di Klinefelter non trattata possono presentare una sella turcica ingrandita o alterata, probabilmente secondaria all’assenza persistente del feedback ad opera del testosterone ed all’iperplasia delle cellule gonadotrope ma non è ancora del tutto noto se possano insorgere degli adenomi ipofisari.
L’elevata statura media dei pazienti è il risultato dell’aumento del segmento corporeo inferiore.
La maggior parte dei pazienti manifesta un comportamento psicosessuale di tipo maschile e una funzione sessuale quasi normale.
Infine in alcuni casi è particolarmente difficile formulare una diagnosi clinica a causa del grado modesto delle manifestazioni fisiche.
La diagnosi
La sindrome di Klinefelter può essere definita con certezza solo dall’analisi citogenetica e cioè attraverso lo studio dei cromosomi.
- Prima della nascita la diagnosi si può effettuare attraverso:
- la villocentesi (nel I trimestre di gravidanza, su colture di cellule derivate dai villi coriali);
- l’amniocentesi (nel II trimestre, su colture di cellule provenienti dal liquido amniotico).
- Dopo la nascita la diagnosi si effettua su coltura di linfociti del sangue periferico.
La terapia
Nei pazienti con scarsa virilizzazione può rivelarsi utile la somministrazione di androgeni (ormoni di tipo maschile); tuttavia questa terapia, in alcuni casi, può paradossalmente aggravare la ginecomastia probabilmente a causa dell’aumento del substrato androgenico per la sintesi periferica di estrogeni.
Generalmente grazie alla terapia con il testosterone i livelli plasmatici di LH ritornano alla normalità anche se solo dopo molti mesi di trattamento. Talvolta però, nonostante tutti gli sforzi terapeutici, gli ormoni ipotalamici non tornano affatto alla normalità.
L’intervento chirurgico rappresenta il trattamento principale per eliminare la ginecomastia mentre purtroppo non esistono a tutt’oggi metodi efficaci per correggere la sterilità.
