La sindrome di Edwards

La sindrome di Edwards

Trisomia 18

Introduzione

Nel 1956 due ricercatori di nome rispettivamente Tjio e Levan dimostrarono che nella specie umana i cromosomi sono esattamente 46, suddivisi in 23 coppie, di cui 22 paia sono definiti autosomi cioè cromosomi somatici ed un paio vengono definiti eterocromosomi cioè i cromosomi sessuali XX o XY.

Che cos’è la sindrome di Edwards o trisomia 18 ?

La sindrome di Edwards è un’anomalia cromosomica che determina una malattia caratterizzata da aspetti dismorfici specifici e malformazioni di organi.
Questa condizione fu individuata per la prima volta come entità specifica nel 1960 grazie alla scoperta di un extra-cromosoma 18, in neonati con un insieme particolare di malformazioni, da tre gruppi indipendenti di ricercatori: Edwards et al., Patau et al., e Smith et al.
La malattia quindi è dovuta alla presenza di un cromosoma in più nella coppia n. 18, che innalza a 47, dai normali 46, il numero complessivo dei cromosomi.
Per questo motivo la malattia viene anche definita come trisomia 18 .

Epidemiologia

La frequenza complessiva di tutte le anomalie cromosomiche, al momento della nascita, è di circa 6 neonati affetti ogni 1.000 nati vivi (e cioè 1 neonato affetto circa ogni 166 nati).
Di questi 6 neonati, 4 ( ovvero i 2/3 ) avranno anomalie dei cromosomi somatici e 2 ( ovvero 1/3 ) anomalie dei cromosomi sessuali.
Dopo la sindrome di Down la sindrome di Edwards è la seconda sindrome più comune con malformazioni multiple congenite dovute ad un’anomalia autosomica, con un’incidenza di circa 1 nuovo caso ogni 3.300 nati vivi (ovvero 0,3 ogni 1.000 nati vivi).
Attualmente in Italia – in media – ogni anno nascono circa 200 bambini affetti dalla sindrome di Edwards, con una prevalenza di femmine sui maschi di circa 4 : 1.
La frequenza della sindrome alla nascita è relativamente elevata nonostante che oltre l’ 85 % delle gravidanze con feti affetti sia destinata ad interrompersi spontaneamente nel corso dei nove mesi. Infatti la maggior parte degli individui con trisomia 18 muoiono precocemente durante il periodo embrionario o fetale, come suggerito dalle analisi cromosomiche effettuate nei feti abortiti spontaneamente.
L’età della madre al momento del concepimento ha un’influenza notevole sul rischio di avere un figlio affetto dalla sindrome di Edwards.

La causa della sindrome di Edwards

La causa della malattia è dovuta alla trisomia (cioè la presenza di tre copie invece delle due normali) di tutto o di una gran parte del cromosoma n. 18.

La storia naturale

I neonati con la sindrome della trisomia 18 normalmente sono molto deboli ed hanno una limitata capacità di sopravvivenza.
Al momento della nascita è spesso necessario effettuare una rianimazione ed i neonati possono avere degli episodi di apnea prolungata. A causa di una scarsa capacità di suzione al seno materno può essere necessario allattare i neonati attraverso un sondino naso-gastrico, ma anche con il miglior trattamento possibile non riescono a crescere regolarmente.
Il 30 % muoiono entro il primo mese ed il 50 % entro i due mesi. Il 90 % muoiono entro il primo anno.
Solo il 10 % quindi sopravviveranno al primo anno, ma come individui con ritardo mentale severo.
Una volta che la diagnosi sia stata posta con certezza alcuni Autori consigliano di evitare un inutile accanimento terapeutico nel tentativo di prolungare la vita.

Le varie forme di trisomia 18

·         La trisomia libera 
La mutazione più frequente consiste in un errore di non disgiunzione dei due cromosomi 18 durante la gametogenesi materna o paterna e cioè durante il processo di formazione delle uova o degli spermatozoi [tale processo in linguaggio medico viene definito meiosi].

La presenza di un cromosoma in più nella coppia 18 in tutte le cellule dell’individuo viene definita trisomia libera (od omogenea). Questa forma riguarda circa il 90 % degli individui affetti.
La grande maggior parte dei casi hanno perciò una trisomia 18 libera, come risultato di una distribuzione cromosomica errata, definita non-disgiunzione meiotica, dovuta, nella maggioranza dei casi, all’età materna relativamente “avanzata”. L’età media materna alla nascita di un neonato con questa sindrome è 32 anni.
Si stima che circa nell’ 85 – 90 % dei casi di trisomia 18 libera il cromosoma sovrannumerario sia di origine materna.
Studi epidemiologici recenti eseguiti su nati vivi, nati morti, aborti spontanei e feti nel I e II trimestre di gravidanza confermano che l’incidenza della sindrome è strettamente dipendente dall’età materna avanzata, anche se in genere si considera avanzata un’età materna superiore ai 35 anni al momento del concepimento.
Come risultato di una non disgiunzione durante la meiosi, si forma un uovo che contiene 2 cromosomi n. 18. La fecondazione di questo uovo con uno spermatozoo normale darà origine ad uno zigote contenente 3 cromosomi n. 18 ed un numero totale di cromosomi pari a 47.
E’ interessante notare che come risultato collaterale di una alterata disgiunzione del cromosoma n. 18 si formano uova che mancano di questo cromosoma. Quando fecondate da uno spermatozoo normale si formeranno zigoti monosomici per il cromosoma 18. Individui simili non sono mai stati osservati alla nascita e pertanto si ritiene che uno zigote simile non possa sopravvivere.

Di converso solo nel 10 – 15 % dei casi il cromosoma n. 18 in più è di origine paterna.

Nei casi di trisomia 18 libera il rischio di ricorrenza è inferiore all’1%.

·         La trisomia “a mosaico” 
In alcuni soggetti si constata la presenza di due popolazioni cellulari diverse: alcune hanno tre cromosomi nella coppia 18, altre hanno regolarmente due cromosomi.
Questa condizione è denominata trisomia a mosaico e si verifica circa nel 10 % dei casi.

Il mosaicismo per un cromosoma 18 aggiuntivo, dovuto ad una non-disgiunzione mitotica post-zigotica (cioè dopo l’avvenuta fertilizzazione) determina una espressione clinica parziale del pattern tipico della trisomia 18, con una maggiore sopravvivenza ed un ampio grado di variabilità che oscilla da un quadro clinico di quasi normalità ed uno severamente patologico.

·         La trisomia da traslocazione 
Un’altra condizione che può portare alla sindrome di Edwards è dovuta allo scambio di un frammento di cromosoma tra i due cromosomi della coppia 18.
In pratica una persona con queste caratteristiche potrebbe essere apparentemente normale, ma portatore di una traslocazione cromosomica bilanciata.
Nel caso in cui avesse un figlio, potrebbe trasmettere un cromosoma 18 “difettoso”, cioè con un pezzo in più.
In questo caso si avrebbe una trisomia 18 da traslocazione che però è particolarmente rara.
Se la traslocazione interessa il braccio corto del cromosoma 18 vi saranno aspetti clinici non specifici e ritardo mentale lieve o completamente assente. Se invece la traslocazione interessa per intero il braccio lungo vi saranno tutti gli aspetti clinici caratteristici della sindrome.
Quando si verifica una trisomia 18 da traslocazione, è consigliabile sottoporre i genitori ad un’analisi cromosomica per determinare se uno di loro è portatore di una traslocazione bilanciata. In questo caso vi sarebbe un rischio di ricorrenza elevato nella gravidanze successive.

La consulenza genetica ed il rischio di ricorrenza

Per la sindrome di Edwards non è attuabile una prevenzione primaria ma, attraverso la diagnosi prenatale, è possibile diagnosticare il cariotipo fetale nelle gravidanze ad alto rischio.

La consulenza genetica si basa sulla valutazione del rischio procreativo della singola coppia.
L’età materna avanzata al momento del concepimento costituisce certamente il principale fattore che predispone alla non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi; dopo i 35 anni di età della madre infatti il rischio di avere figli affetti da anomalie cromosomiche aumenta rapidamente.

Quando una coppia ha già avuto un figlio con trisomia 18 o una “gravidanza con feto affetto” il rischio di avere nuovamente un bambino affetto dipende dal tipo di anomalia.

Per quanto riguarda la trisomia 18 libera, se una coppia ha già avuto un bambino affetto da tale anomalia avrà dei rischi diversi a seconda dell’età della madre: sopra i 35 anni il rischio rimane invariato, mentre al di sotto dei 35 anni di età il rischio è dell’ 1 % in più rispetto alle altre coppie.

Per una coppia che ha abbia avuto invece un precedente figlio affetto dalla sindrome di Edwards da traslocazione è necessario sottoporre entrambi i genitori ad analisi cromosomica, perché potrebbero essere portatori sani. Questo rischio, comunque, varia a seconda del tipo di traslocazione:

1) nella traslocazione de novo, cioè quando entrambi i genitori hanno un corredo cromosomico apparentemente normale, il rischio di avere un altro figlio affetto è molto basso.

2) nella traslocazione familiare, cioè dove almeno uno dei due genitori risulti portatore sano, il rischio è elevato.