La malattia di Lesch-Nyhan

La malattia di Lesch-Nyhan

La malattia di Lesch-Nyhan

La malattia di Lesch-Nyhan (LND) è una malattia genetica grave che colpisce pressoché esclusivamente i soggetti di sesso maschile ed è caratterizzata nella sua forma classica da valori elevati di acido urico nel sangue e nelle urine con gotta e problemi renali, importanti disturbi del movimento e atteggiamenti posturali del tutto involontari, che impediscono la stazione eretta e la marcia, gravi difficoltà di espressione verbale, difficoltà di deglutizione, vario grado di deficit cognitivo e, in particolare, da una spinta incontrollabile a farsi del male, che per le singolari caratteristiche, associate unicamente a questa malattia, viene definita comportamento Lesch-Nyhan. La malattia è data dalla marcata riduzione o totale assenza di attività dell’enzima ipoxantina–guanina fosforibosil-transferasi (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase, HPRT), normalmente presente e funzionante in tutte le cellule del nostro organismo. Tale enzima è coinvolto nel metabolismo delle basi puriniche, ipoxantina e guanina, che altrimenti vengono degradate ad acido urico. Nelle persone affette da LND l’enzima HPRT è assente o alterato a causa di mutazioni che coinvolgono il gene HPRT1 che lo codifica. Quest’ultimo si trova sul braccio lungo del cromosoma sessuale X in posizione Xq26-q27.2.

1.1 Scoperta della malattia

La malattia è stata descritta per la prima volta nel 1964 da due ricercatori americani, Michael Lesch e William Leo Nyhan, sulla base dei loro studi su due fratelli affetti e di precedenti osservazioni effettuate da Werner Catel e da J. von Schmidt nel 1959 (che segnalavano encefalopatia, nefropatia e iperuricemia in un bambino di 18 mesi) e da I.D. Rileynel 1960 (che riferiva l’osservazione di un ragazzo con gotta e i tipici disturbi
neurologici e comportamentali della LND). Il difetto enzimatico associato alla LND è stato scoperto da Jarvis E. Seegmiller e collaboratorinel 1967, mentre la prova che la LND è dovuta ad un cambiamento della struttura dell’enzima HPRT è stata fornita da B. Bakay e lo stesso Nyhannel 1972. Il gene HPRT1 è stato clonato e sequenziato da Theodore Friedmann nel 1982.

1.2 Epidemiologia

La distribuzione della LND nel mondo non è del tutto nota ma appare uniforme sia rispetto alle razze, sia alla localizzazione geografica. Una stima effettuata in Canada suggerisce che la malattia si manifesta con 1 caso ogni 380.000 nati (2 – 3 casi di malattia ogni milione di persone). Il numero dei casi Italiani conosciuti suggerisce una frequenza della malattia nella popolazione nell’ordine di 1 ogni 1.000.000 di abitanti. A questo proposito è d’obbligo menzionare che la LND non viene sempre correttamente diagnosticata in quanto scambiata con altri disordini neurologici o psichiatrici.


1.3 Dati disponibili in Italia, in Europa e nel mondo

In Italia, l’incidenza e la prevalenza della malattia non sono di facile riscontro perché la diagnosi genetica non viene sempre effettuata con precisione e non c’è un registro nazionale aggiornato: se consideriamo l’ipotesi di Crawhall, si potrebbe stimare che in Italia ci sono circa 150 soggetti affetti da LND. Se invece consideriamo i dati registrati, possiamo dire che presso il B.I.R.D. sono seguiti 42 pazienti, affetti da LND, con una stima di circa 60-100 pazienti presenti sul territorio Italiano. Qualche informazione è disponibile anche per altri paesi: il ministero della salute della Norvegia riferisce solo di 3 casi diagnosticati in una popolazione di poco più di 4 milioni di
abitanti mentre per il network svedese ci sarebbero oggi in Svezia soltanto 6 casi certi di LND e 10 in tutta la Scandinavia. Ma non è escluso che ci siano casi di LND ancora non diagnosticati. Negli Stati Uniti si considera applicabile la stima di Crawhall e si suppone che ci siano quindi diverse centinaia di persone malate di LND. Soltanto 7 casi sono stati però riscontrati a New York City, in una popolazione di poco superiore a 8 milioni di abitanti.

2. Classificazione
 
Una classificazione accreditata della malattia di Lesch-Nyhan

prevede tre forme:


 
1. Forma classica (Lesch-Nyhan disease, LND):
I pazienti evidenziano le tipiche caratteristiche della LND con
sintomatologia legata all’iperuricemia e all’iperuricuria. Sono
presenti disturbi motori con incapacità di mantenere la stazione
eretta e di camminare. Il deficit cognitivo va da borderline a
grave. E’ presente il comportamento “autoaggressivo” Lesch-
Nyhan che può insorgere a diverse età ed in alcuni casi
attenuarsi nel corso della vita fino alla quasi totale scomparsa. I
malati sono completamente dipendenti per la cura personale e
le attività quotidiane.
2. Forma con iperuricemia e disturbi neurologici (HPRT-
ralated neurological disease, HRND):
Sono presenti sintomi
legati all’iperuricemia e all’iperuricuria e sintomi
neurologici da lievi a gravi. Il deficit cognitivo è borderline o
lieve. I pazienti riescono a nutrirsi da soli e ad occuparsi
 delle necessità personali, ma il disturbo motorio rende talvolta
necessario l’utilizzo della sedia a rotelle.
Non manifestano comportamento “autoaggressivo” della
Lesch-Nyhan.
3. Iperuricemia da deficit HPRT (malattia di Kelley-
Seegmiller; HPRT-related hyperuricaemia, HRH):
Sono assenti sintomi neurologici significativi. In questi pazienti il
deficit dell’enzima HPRT si manifesta con i sintomi legati
all’ iperuricemia e all’iperuricuria. Questi pazienti sono
totalmente indipendenti nello svolgimento delle attività
quotidiane e conducono una vita normale.
La classificazione proposta è divisa principalmente in base alla
sintomatologia nefrologica, neurologica e comportamentale. In
realtà il deficit di HPRT presenta uno spettro continuo che va
dalla forma classica alla forma iperuricemica in base
principalmente all’attività residua dell’enzima. Oltre a questo
vi sono altri fattori che influenzano la gravità del quadro
clinico come si evince dalle segnalazioni di marcate differenze
della sintomatologia tra gli affetti della stessa famiglia.
Rosa Torres-Jiménez e Juan Garcia Puig del Laboratorio di
Biochimica Clinica dell’Ospedale La Paz Università
Autonoma di Madrid, hanno recentemente proposto una
classificazione della malattia basata sull’entità dei sintomi
neurologici e sulla necessità del pazienti a ricorrere ad altri
per le cure personali. Tale classificazione deriva
dall’osservazione clinica di 22 pazienti di 18 differenti famiglie
spagnole e considera 4 livelli di gravità:
Gruppo 1:
sviluppo normale senza sintomi neurologici
(malattia di Kelley Seegmiller).In questi pazienti il deficit
dell’enzima HPRT si manifesta con iperuricemia
asintomatica ed elevata escrezione di acido urico, calcolosi
renale e/o gotta. Questi pazienti sono totalmente
 indipendenti nell’effettuazione delle attività quotidiane e
conducono una vita autonoma.
•Gruppo 2:
sintomi neurologici lievi. I pazienti presentano
sintomi neurologici lievi, che rendono distonica l’andatura
e un certo grado di spasticità e di ritardo mentale. Sebbene
la sintomatologia neurologica sia di ostacolo, sono
indipendenti per la maggior parte delle attività e possono
condurre una vita autonoma.
•Gruppo 3:
sintomi neurologici gravi. I pazienti non
presentano ritardo mentale, riescono a nutrirsi da soli e ad
occuparsi delle necessità personali, ma il grave disturbo
motorio rende necessario l’utilizzo della sedia a rotelle.
Non manifestano comportamento “autoaggressivo”.
•Gruppo 4:
malattia di Lesch Nyhan classica. I pazienti
evidenziano le tipiche caratteristiche della LND inclusa
coreoatetosi, spasticità, incapacità di rimanere in piedi e
di camminare. Sono completamente dipendenti per la cura
personale e le attività quotidiane. Alcuni di questi soggetti
non manifestano comportamento “autoaggressivo” o
ritardo mentale, presenti nella maggior parte dei casi.

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