Il sistema immunitario

Il sistema immunitario

Di Luca Billeter, dr

Generalità

 

Il sistema immunitario è una delle cose più complesse e ancora sconosciute del nostro organismo. Così complesso che si cercherà di esemplificarlo sotto forma di schema. Ecco i protagonisti:

 

  • I globuli bianchi;
  • Le interleuchine
  • Batteri e cellule infettanti
  • Antigeni, tossine e virus
  • Gli anticorpi
  • Le proteine del Complemento
  • L’interferon

 

I globuli bianchi sono le cellule che hanno propriamente il compito di difendere l’organismo dalle infezioni. Si dividono in tre categorie:

  1. I monociti, che al momento dell’infezione diventanomacrofagi;
  2. I granulociti, a loro volta divisi in neutrofili, acidofili e basofili;
  3. Ilinfociti, a loro volta divisi in linfociti T e B.

Le loro caratteristiche comuni sono quelle d’avere capacità fagocitatoria e di poter attraversare le pareti dei capillari sanguigni per andare nel focolaio dell’infezione nel tessuto connettivo.
Le interleuchine sono delle sostanze usate per richiamare alcuni tipi di linfociti T o per attivare la riproduzione dei linfociti T e B.

Gli antigeni sono delle molecole estranee all’interno del corpo. Gli antigeni tossici prodotti dai batteri sono chiamati tossine.
Gli anticorpi sono delle proteine specifiche per ogni antigene che, con l’aiuto di una serie di proteine disciolte nel plasma, contribuisce alla reazione immunitaria. Sono composte di quattro catene di proteine, due pesanti e due leggere, in ognuna delle quali vi è una parte costante e una parte variabile secondo l’antigene.

Ogni cellula del nostro corpo ha sulla sua superficie una proteina chiamata MHC (complesso maggiore d’istocompatibilità), differente da organismo ad organismo. Essa è, in pratica, un sistema di controllo per distinguere le proprie cellule (self) dalle cellule estranee (not-self). Se vi è una modifica nel materiale genetico di una cellula (a seguito di un’infezione virale o nel caso di una cellula tumorale) l’MHC prodotto non sarà quello originale ma avrà dei difetti; questa cellula, pertanto, è classificata come “agente estraneo” dal sistema immunitario ed è distrutto.

 

Il meccanismo di difesa

Vediamo in dettaglio cosa succede durante un’infezione.

 

Fase 1: l’infezione

All’inizio dei batteri entrano nell’organismo producendo delle tossine. I monociti nel circolo sanguigno sono “attivati” da queste sostanze e, passando attraverso la parete dei capillari, divengono macrofagi e giungono al focolaio dell’infezione. Anche i granulociti si avvicinano al focolaio.

Fase 2: la difesa aspecifica

Entrano ora in azione le proteine del complemento, attivate da una proteina detta properdina rilasciata dai tessuti nel caso di infezione. Le proteine del complemento si attaccano alla membrana cellulare del batterio perforandola in più punti. La cellula così debilitata può essere facilmente fagocitata dai macrofagi e dai neutrofili. Contemporaneamente le proteine del complemento agiscono sulle mastcellule del tessuto connettivo e sui globuli bianchi basofili, che producono istamina. Questa sostanza provoca l’infiammazione del tessuto: i capillari sono costretti, in modo tale che il plasma possa attraversare le pareti del capillare e gonfiare il luogo dell’infezione e che un maggior numero di globuli bianchi possa accorrere a dare rinforzo. Tutta questa fase è detta aspecifica: sia le proteine sia i globuli bianchi agiscono su qualsiasi tipo di batterio gli capiti a tiro. Di solito, non ci accorgiamo nemmeno di essere entrati in questa fase.

Fase 3: l’inizio della fase specifica

Se l’infezione riesce a superare la barriera dei macrofagi e dei neutrofili, interviene la potente schiera dei linfociti, i fautori della difesa specifica, in altre parole della difesa mirata alla distruzione del particolare antigene penetrato all’interno del corpo. Ci sono due tipi di difesa specifica:

  • l’immunità cellulare;
  • l’immunità umorale.

La prima consiste nell’uccidere direttamente le cellule estranee. La seconda, invece, consiste nel produrre proteine (anticorpi) che indeboliscano le cellule estranee e che distruggano gli antigeni e le tossine. Vediamo ora i vari tipi di linfociti.

  • I linfociti B sono i responsabili dell’immunità umorale. Hanno sulla loro superficie alcuni anticorpi generici, non specifici per l’antigene presente nell’organismo al momento dell’infezione. Quando vengono a contatto con l’antigene, ricombinano i loro anticorpi fino a trovare quello “adatto” per l’antigene. Dopo di ché, cominciano a replicarsi. Molti di questi linfociti diventano plasmacellule, in altre parole cellule incaricate di riprodurre anticorpi specifici per l’antigene con il quale sono venuti a contatto. Altri, i cosiddetti linfociti di memoria, restano nel circolo anche dopo l’infezione conservando un piccolo numero di anticorpi specifici per quell’antigene cosicché, se si viene da nuovo a contatto con quello, possano avviare una risposta più rapida e massiccia (immunità acquisita). È per questo che, ad esempio, il morbillo lo prendiamo una volta sola.

I linfociti T si dividono in tre gruppi:

  • I linfociti T citotossici sono i responsabili dell’immunità cellulare. Utilizzando il riconoscimento della proteina MHC I riconoscono se una cellula sia self o not-self. In quest’ultimo caso, ne bucano la membrana cellulare con una proteina detta perforina, causandone la lisi (rottura) e quindi la morte.
  • I linfociti T helper sono importantissimi, poiché “richiamano” e attivano gli altri tipi di linfociti. Viaggiano a stretto contatto con i macrofagi. Dopo che un macrofago ha fagocitato e “digerito” una cellula estranea, espone nella sua proteina MHC II un “pezzo” del batterio. In questo modo, e attraverso la produzione di una proteina detta interleuchina 1, attira il linfocita T helper e gli “passa” l’informazione su che tipo di cellula estranea si penetrata nell’organismo. Il linfocita T helper produce allora due sostanze, l’interleuchina 2 e l’interleuchina 4, che stimolano la riproduzione rispettivamente dei linfociti T citotossici e dei linfociti B.
  • Si sa poco dei linfociti T soppressori. Probabilmente inibiscono l’azione degli altri globuli bianchi una volta che l’infezione sia stata debellata.

Esiste anche un terzo tipo di linfociti, i linfociti natural killer (NK), che hanno funzione analoga ai linfociti T citotossici, ma non utilizzano il riconoscimento dell’MHC.

 

Il ruolo “attivo” della difesa specifica è quindi svolto dai linfociti T citotossici, dai linfociti NK e dagli anticorpi. Vediamo in dettaglio come funzionano questi ultimi.    

Il sistema immunitario è molto complesso ed ha la funzione di proteggere l’organismo dall’aggressione degli agenti patogeni. Esso è presente in tutti i vertebrati, e nessun individuo con il sistema immunitario gravemente compromesso può sopravvivere, anche se sottoposto alla più moderna terapia antibiotica.  Il sistema immunitario è capace di rispondere a tutte le sostanze estranee all’organismo, chiamate genericamente antigeni, e riesce a riconoscere in modo altamente specifico milioni d’antigeni diversi anche solo per minime variazioni della loro composizione.  Per svolgere queste funzioni, il sistema immunitario è ogni momento in grado di riconoscere ciò che è proprio dell’organismo da ciò che è estraneo, impedendo che avvenga una risposta contro gli organi propri dell’organismo stesso. Quando questa capacità è persa, possono derivarne le cosiddette malattie autoimmunitarie, in cui il sistema immunitario reagisce contro i propri organi, come se fossero una cosa estranea. 

Esistono nel sangue cinque tipi d’anticorpi o immunoglobuline che indicheremo con la sigla Ig: A, I G, M, E, D, differenti fra di loro per struttura e composizione chimica. 

In un soggetto immune, che ha già avuto il contatto con quell’antigene, intervengono solo e soltanto i linfociti B che durante la precedente risposta immunitaria erano rimasti nell’organismo (i cosiddetti linfociti B memoria). Essi proliferano velocemente, si trasformano in plasmacellule in poco tempo e producono grandi quantità d’anticorpi specifici contro l’antigene che portano alla sua rapida eliminazione.  Questo spiega perché, normalmente, non si contraggono più di una volta certe malattie infettive, tipo il morbillo o la parotite. Gli anticorpi e i linfociti B sono in grado di impedire la replicazione del virus ogni volta che esso entra nel corpo.  In un soggetto non immune, invece occorre all’incirca una settimana prima che il sistema immunitario riesca ad organizzare un’efficiente risposta primaria. Non vi siete mai chiesti perché quasi tutte le malattie infettive dei bambini durano circa sette-dieci giorni? Appunto perché questo è il tempo medio richiesto ad un soggetto non immunizzato per montare un’adeguata risposta immunitaria.

DIAGNOSI DI INFEZIONE DA HIV E VALUTAZIONE GENERALE DEL PAZIENTE

  1. L’HIV è presente in vari fluidi biologici nel soggetto infetto, potendo essere isolato in coltura in vitro dal sangue ma anche dalla saliva, dal liquido cefalorachidiano, dalle urine, dal liquido seminale maschile, dalle secrezioni cervicali femminili e dal latte materno. Tuttavia, ai fini pratici, la trasmissione dell’infezione (fatta eccezione per alcuni tipi particolari di esposizione professionali di cui si farà menzione più avanti) può avvenire solo quando uno dei seguenti liquidi:
    • sangue;
    • liquido seminale;
    • secrezioni genitali;
    • latte materno;
    viene a contatto con cellule (principalmente linfociti, ma anche monociti e macrofagi) dotate di recettori specifici (di cui il principale è il CD4+) del soggetto suscettibile.

L’evoluzione patogenetica successiva al contatto virus-ospite (instaurarsi dell’infezione o semplice contaminazione non seguita da infezione) dipende da variabili proprie sia del virus sia dell’ospite suscettibile.

Da un lato, infatti, la probabilità che si instauri l’infezione è direttamente proporzionale alla carica infettante (numero di particelle virali infettanti) ed alla virulenza del ceppo virale in causa, essendo stata dimostrata ad esempio una differente efficienza di infezione per via sessuale di alcuni particolari tipi virali.

 

D’altro canto, è oggi riconosciuto che esistono soggetti che, pur esposti al rischio di contagio e venuti a contatto con il virus, come dimostrato dalla analisi della reattività specifica cellulo-mediata, non si infettano.

 

È da sottolineare, per l’importanza delle implicazioni cliniche, che l’infezione di cellule che possono ospitare il virus per settimane o mesi rende ragione della insensibilità anche ai più potenti farmaci oggi disponibili e giustifica l’inefficacia di tali terapie ad eradicare completamente il virus dall’organismo.

 

La sindrome simil-mononucleosica

Sotto il profilo clinico, l’infezione da parte di HIV può rendersi evidente in forma di sindrome similmononucleosica (sindrome da sieroconversione) che si manifesta in una proporzione di soggetti molto maggiore di quanto inizialmente riconosciuto (oltre il 50%), poiché si tratta di un quadro clinico sostanzialmente banale che solo raramente induce il paziente o il suo Medico curante a richiedere ulteriori accertamenti o un ricovero ospedaliero.

Essa rappresenta la manifestazione clinica della risposta immunitaria dell’organismo e della comparsa degli anticorpi specifici anti-HIV e segue l’infezione di circa 3-6 settimane in media, con un’ampia variabilità individuale.

Segni e sintomi, aspetti laboratoristici peculiari:

 

ü    faringite 73%

ü    linfopenia 70%

ü    esantema morbilliforme artromialgie 58%

ü    febbre 57%

ü    diarrea 33%

ü    cefalea 30%

ü    nausea/vomito 20%

ü    candidosi oro-faringea 10%

 

Sotto il profilo laboratoristico, si osservano una importante linfopenia  e la positività dei test sierologici per HIV.

I sintomi della sindrome similmononucleosica si risolvono spontaneamente in 2-3 settimane, lasciando il campo al lungo periodo asintomatico della fase di incubazione.

 

Il periodo di incubazione

Quando il contatto virus-ospite esita in infezione, il virus entra in una fase di attiva replicazione, che avviene sia in circolo sia, soprattutto, a livello dei distretti linfonodali, il cui coinvolgimento è estremamente precoce e diffuso. Con il passar del tempo si verifica da un lato l’esaurimento del sistema immunitario (che diviene incapace di produrre linfociti alla stessa velocità con cui sono distrutti).

A questa replicazione del virus si oppone fortemente, nelle fasi iniziali, il sistema immunitario del soggetto infettato, che abbassa i valori di viremia a livelli che si stabilizzano verso il 6° mese dopo l’avvenuta infezione e che persisteranno per lunghi anni.

Sebbene le cellule linfocitarie CD4+ circolanti nel sangue periferico rappresentino soltanto il 2% del pool totale dei linfociti CD4+, la conta di tali elementi rappresenta uno specchio fedele della progressiva deplezione linfocitaria che viene a crearsi a livello linfonodale, con il quale si arriva a una situazione di equilibrio dinamico.

In assenza di trattamento, si assiste dunque ad un progressivo deficit della competenza immunitaria del soggetto che lo rende a lungo andare sensibile all’azione patogena di agenti infettivi, normalmente dotati di scarsa o nulla aggressività per il soggetto provvisto di normale competenza immunologica (infezioni opportuniste). Analogamente, ad ulteriore riprova sia della natura oncogena di alcune infezioni virali sia dell’importanza del controllo immunitario della proliferazione neoplastica, la progressiva perdita di competenza immunitaria consente l’emergenza di una gamma di neoplasie (neoplasie opportuniste). Sotto il profilo clinico, il paziente HIV infetto non presenta alcun sintomo per un lungo periodo di tempo (da 2 a 10 anni), durante il quale la conta linfocitaria assoluta CD4+ circolante si mantiene solitamente superiore a 500 cellule/ml. Con il progressivo decremento linfocitario (valore assoluto di CD4+ compreso tra 200 e 500 cellule/ml), non è rara la comparsa di manifestazioni patologiche (opportunismi “minori”) che, pur nella loro sostanziale benignità, sono tuttavia indicative di una discreta compromissione immunitaria e assumono un importante valore prognostico nel senso di una prossima evoluzione clinica della infezione:


  • candidosi oro-faringea;
    • Herpes zoster (zona);
    • dermatite seborroica;
    • leucoplachia orale villosa.

A parte gli opportunismi definiti “minori”, è peraltro da ricordare che alcune patologie opportuniste “maggiori”, ossia indicative di Sindrome di Immunodeficienza Acquisita possono comparire precocemente nel corso della storia naturale della infezione. Tra queste, anche per la loro importanza epidemiologica e clinica, si segnalano il linfoma a cellule B, il sarcoma di Kaposi e l’infezione tubercolare.

Sotto il profilo laboratoristico il periodo asintomatico è caratterizzato, in assenza di trattamento, da progressiva linfopenia con possibile neutropenia, anemia e/o piastrinopenia da esaurimento midollare.

  1. Quando sospettare l’infezione? A chi raccomandare il test?

I segni clinici precoci che possono indurre il medico curante a diagnosticare precocemente uno stato di infezione da HIV corrispondono evidentemente a quelli relativi alle patologie di più precoce comparsa, prima ricordati linfoadenopatia generalizzata. Può essere un segno precoce anche se aspecifico, specie nel soggetto tossicodipendente, e riflette l’intensa attività replicativa a livello linfonodale. I linfonodi principalmente interessati sono quelli ascellari, laterocervicali e inguinali che alla palpazione appaiono aumentati di volume, non dolenti e di consistenza duro-elastica. Per definire la “linfoadenopatia” devono essere interessate almeno 2 stazioni non contigue, con esclusione delle stazioni inguinali. Nei soggetti con uso endovenoso di sostanze stupefacenti la valutazione dei linfonodi ascellari ed inguinali è resa difficile dalla cronica irritazione spesso presente nelle stazioni linfonodali che drenano i possibili accessi venosi.

Candidosi oro-faringea. È un’evenienza frequente, anche nelle fasi intermedie dell’infezione. Non costituisce segno sufficiente per la diagnosi di AIDS, ma è sicuramente indicativa di deficienza immunitaria. Si manifesta clinicamente con placche biancastre, talvolta confluenti, su palato, faccia interna delle guance, pilastri tonsillari, retrofaringe e lingua. Le placche possono essere rimosse con la spatola, residuando una mucosa friabile e infiammata.

Dermatite seborroica. La prevalenza di tale condizione dermatologica, che può costituire la prima spia dell’infezione, è indubbiamente molto elevata nei soggetti HIV positivi rispetto alla popolazione generale. Clinicamente si manifesta con squame giallastre su fondo eritematoso, prevalentemente localizzate alle pieghe nasali ed alla fronte, ma anche al tronco ed alle ascelle.

Leucoplachia orale villosa. Condizione rara nella popolazione generale, è sostenuta dall’infezione da virus di Epstein-Barr e si manifesta sotto forma di escrescenze filiformi bianco-grigiastre al bordo linguale, bilateralmente. È indicativa di immunocompromissione di grado intermedio.

Herpes zoster cronico o generalizzato. La ricorrenza o la cronicizzazione di lesioni erpetiche nel soggetto giovane-adulto,  sono indicative di deficienza immunitaria.

Sintomi sistemici (febbre, dimagramento o diarrea che persistano per più di 30 giorni). Compaiono in situazioni di immunodeficienze di grado più avanzato (solitamente < 300 cellule CD4+/ml).

Demenza inspiegabile. Di tipo cognitivo, raramente può essere un sintomo precoce, dovuto all’azione diretta del virus HIV.

Infezioni o Neoplasie Opportuniste maggiori (linfoma a cellule B, sarcoma di Kaposi, tubercolosi).

Come prima ricordato, tali condizioni di “opportunismo maggiore”, indicativa di diagnosi di Sindrome da Immunodeficienza Acquisita, possono talora comparire anche quando la conta linfocitaria CD4+ sia di livello intermedio (200-500/ml).

Citopenia (anemia, leucopenia, piastrinopenia).

  1. Il laboratorio nella valutazione iniziale del paziente HIV

    La valutazione iniziale del paziente ha come scopo:
• la conferma dell’infezione da HIV;
• la stadiazione dell’infezione;
• l’identificazione di infezioni latenti;
• la determinazione dello stato di salute generale del paziente.

 

La conferma diagnostica di infezione si basa naturalmente sulla dimostrazione della positività sierologica, mentre la stadiazione della infezione richiede la valutazione immunologica e virologica.

La conferma sierologica di infezione

La diagnosi di infezione da HIV può essere effettuata mediante la ricerca di anticorpi diretti contro il virus (test ELISA di primo impiego, test Western Blot di conferma) o mediante la ricerca diretta del virus o di suoi componenti.

Gli anticorpi specifici anti-HIV compaiono in quantità misurabili nel siero del paziente in media dopo 3-6 settimane dall’infezione primaria ma, sia pur raramente, sono stati segnalati casi di positivizzazione dell’esame dopo oltre 6 mesi dall’avvenuto contatto infettante. Il periodo che intercorre tra infezione e comparsa degli anticorpi (“periodo finestra”) è dunque il periodo sierologicamente muto pur in presenza di infezione.

 

La valutazione immunologica

Poiché l’infezione da HIV aggredisce prioritariamente il sistema immunitario, è evidente che la valutazione della competenza immunologica rappresenta un parametro fondamentale, insieme alla valutazione virologica, per ottenere un quadro preciso dello stato evolutivo dell’infezione stessa.

L’esame di riferimento a tal fine è la determinazione delle sottopopolazioni linfocitarie della serie T, che consente di determinare i livelli circolanti delle cellule CD8+ (linfociti citotossici) e soprattutto CD4+ (linfociti helper), la cui quantificazione è di particolare importanza nella stadiazione del paziente sieropositivo.